A dislipidemia, que engloba alterações no perfil lipídico no sangue, é um dos principais problemas metabólicos atuais. Além da possibilidade de fatores genéticos influenciarem os níveis de triglicerídeos e colesterol, hábitos de vida, como o sedentarismo e dietas desequilibradas, também contribuem para o aumento dos casos. Principalmente a longo prazo, o desequilíbrio no perfil lipídico é um fator de risco para complicações cardiovasculares relevantes, como a aterosclerose (acúmulo de placas de gordura nas artérias), infarto e acidentes vasculares cerebrais (AVC).

Embora existam várias classes de fármacos úteis nesses casos, as respostas muitas vezes são insatisfatórias. Recentemente, o FDA aprovou o registro do primeiro inibidor oral da PCSK9 para o manejo da hipercolesterolemia, ampliando o arsenal terapêutico para o controle das dislipidemias.

O papel da PCSK9 no controle do colesterol

A dislipidemia pode ocorrer devido ao aumento dos níveis de colesterol e/ou de triglicerídeos no sangue. Embora o colesterol desempenhe um papel importante em várias funções fisiológicas, como a composição das membranas celulares e a síntese de hormônios, o excesso no sangue pode levar à obstrução dos vasos sanguíneos. Quando a chegada de sangue ao coração é limitada, o infarto pode ser uma consequência. Se o aporte sanguíneo ao cérebro for limitado, quadros de AVC podem ocorrer.

O colesterol é transportado no sangue por lipoproteínas, que podem apresentar diferentes subtipos. A lipoproteína de baixa densidade — o LDL (do inglês, ‘Low-Density Lipoprotein‘) — é considerada a vilã porque transporta uma grande quantidade de colesterol. Por isso, o LDL é chamado de “colesterol ruim“, pois tem maior probabilidade de se acumular nos vasos sanguíneos e de obstruí-los. Para controlar a quantidade de LDL no sangue, o fígado apresenta receptores de LDL (LDLr) que capturam essas partículas e as degradam em colesterol livre, que é útil para funções fisiológicas.

É aí que entra a PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9): essa proteína se liga a receptores de LDL, fazendo com que eles sejam degradados junto com as partículas de LDL que “capturaram”. Quando isso acontece, a quantidade de receptores de LDL diminui, reduzindo a capacidade do fígado de depurar o LDL do sangue. Normalmente, esse mecanismo desempenha um papel importante ao impedir que outros órgãos, além do fígado, tenham acesso ao colesterol. Já em casos de hipercolesterolemia, em que os níveis de LDL estão muito elevados, a maior atividade da via da PCSK9 pode estar por trás do aumento do colesterol no sangue. Alguns casos de hipercolesterolemia familiar decorrem de alterações genéticas em componentes dessa via metabólica.

Esquema de autoria própria, criado com IA (ChatGPT, 2026).

Os inibidores da PCSK9 atuam ao impedir a degradação do receptor de LDL mediada por PCSK9. Com isso, esses receptores ficam mais presentes na superfície das células do fígado, o que aumenta a eficiência na retirada do LDL do sangue. Na prática, o uso dessa classe de fármacos reduz drasticamente o LDL plasmático, o que diminui o risco cardiovascular. O primeiro inibidor da PCSK9 — injetável — foi aprovado pela ANVISA há 10 anos. Ou seja, essa classe de fármacos não é “nova”. A novidade é que, pela primeira vez, foi aprovado um inibidor oral da PCSK9, em comprimidos: a enlicitida.

Estudos clínicos com a Enlicitida

Estrutura química da enlicitida (Merck)

A enlicitida (Lipfendra^®, ainda sem registro no Brasil) é um peptídeo macrocíclico desenvolvido e patenteado pela Merck. A aprovação pela FDA baseou-se principalmente em 2 grandes estudos clínicos de fase 3 publicados ainda neste ano, ambos com desenho multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado. Nos dois casos, o tratamento consistiu em enlicitida (20 mg, uma vez ao dia) ou placebo, por um ano. Os participantes poderiam fazer uso de outros hipolipemiantes, como estatinas ou inibidores da absorção de colesterol, desde que ainda apresentassem resposta insuficiente na redução do LDL, de acordo com a estratificação de risco.

Os primeiros resultados foram publicados em janeiro deste ano, referentes ao estudo CORALreef HeFH (NCT05952869). Foram recrutadas 303 pessoas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, uma condição de origem genética que leva a níveis elevados de LDL no sangue e maior resistência ao tratamento convencional. O uso da enlicitida resultou em redução de 58% no LDL após 24 semanas de tratamento, enquanto o grupo placebo apresentou aumento de 3%.

Lipfendra^® (enlicitida), ainda sem registro no Brasil.

Os resultados do segundo estudo, CORALreef Lipids (NCT05952856), foram publicados em fevereiro de 2026. Foram recrutados 2904 pacientes com hipercolesterolemia (de origem genética ou não) e histórico de eventos ateroscleróticos (58,3%) ou de risco aumentado para esses eventos. O uso da enlicitida resultou em redução de 57% no LDL após 24 semanas de tratamento, enquanto o grupo controle apresentou aumento de 3%. Em ambos os estudos, o perfil foi mantido ao final das 52 semanas de tratamento, sem diferenças importantes no perfil de efeitos indesejados.

Resultados muito mais recentes — publicados ontem, já após a aprovação pelo FDA — reforçam o potencial da enlicitida. O propósito do estudo CORALreef AddOn (NCT06450366) foi comparar a eficácia da enlicitida à de outros hipolipemiantes clássicos, utilizados como “comparadores” em um desenho de teste clínico de não-inferioridade (n=301). Após 56 dias de tratamento, houve uma redução de 64% nos níveis de LDL entre os participantes que usaram enlicitida. A redução foi muito menor nos outros grupos: 6,3% entre os que usaram ácido bempedoico (inibidor da enzima ATP-citrato-liase, necessária à síntese de colesterol pelo fígado); 27,8% entre os que usaram ezetimiba (inibidor da absorção de colesterol); e 36,5% entre os que combinaram ezetimiba e ácido bempedoico. Ou seja, o uso isolado de um inibidor oral da PCSK9 foi mais eficaz do que a associação de 2 outros agentes antilipêmicos.

Inovação e perspectivas

Como já mencionado, os inibidores da PCSK9 não são fármacos “novos”. No Brasil, houve a aprovação do evolocumabe (Repatha^®) em 2016; do alirocumabe (Praluent^®) em 2022 (mas retirado do mercado em 2025, pela Sanofi); e do inclisirana (Sybrava^®) em 2023. Enquanto os dois primeiros são anticorpos que se ligam à PCSK9 e a inativam, o último utiliza tecnologia de RNA de interferência, que impede a produção de PCSK9 pelo fígado. Todas essas tecnologias encarecem os medicamentos, que têm custo anual entre R$ 16 mil e R$ 45 mil. Embora esses fármacos já constem do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o manejo das dislipidemias, ainda não houve a incorporação dessa opção terapêutica ao SUS, o que limita o acesso.

Outro problema desses medicamentos é que são injetáveis. Mesmo que tenham duração de ação entre 1 e 6 meses, a adesão ao uso de um medicamento injetável pode não ser ideal para muitas pessoas, até porque exige certo treinamento na administração. Além disso, o custo dos injetáveis tende a ser maior, em parte devido à logística de transporte e armazenamento, já que podem exigir refrigeração. O menor custo dos comprimidos pode facilitar, por exemplo, a incorporação futura desse medicamento ao SUS (ainda sem previsão). Portanto, por mais que a “simples” inovação de apresentar uma nova opção em comprimidos possa parecer pequena, ela representa uma grande mudança no acesso a esses medicamentos.