Ao que tudo indica, a semaglutida (Ozempic^®, Rybelsus^® e Wegovy^®) veio pra ficar. A substância é análoga estrutural do peptídeo similar ao glucagon 1 (GLP-1) humano. O fármaco melhora a viabilidade de células pancreáticas secretoras de insulina, aumenta a liberação desse hormônio e reduz a produção endógena de glicose. Essas ações otimizam o controle glicêmico, com redução significativa dos níveis de hemoglobina glicada, um parâmetro crítico no manejo crônico do diabetes.

De fato, o desenvolvimento da semaglutida originalmente tinha foco no controle glicêmico de pacientes com diabetes tipo 2. Além desses efeitos, outras ações chamaram a atenção ao longo dos testes clínicos. O aumento na saciedade e redução no esvaziamento gástrico indicavam um uso potencial para o controle da ingesta calórica. O aumento na taxa de queima de gordura (lipólise) e do aporte energético muscular sugeriam efeitos interessantes a serem explorados como adjuvantes à rotina de exercícios físicos.

Por isso, os EUA aprovaram a substância como adjuvante na perda de peso, em 2021. No Brasil, a aprovação do Wegovy^® para o manejo da obesidade e sobrepeso aconteceu em 2023, mas ele ainda não chegou ao mercado. Imerso em controvérsias como os riscos associados ao uso crônico e o apelo como droga de estilo de vida, o fármaco volta ao radar com “novas” implicações terapêuticas.

Obesidade e risco cardiovascular

A obesidade é frequentemente associada a uma série de comorbidades, principalmente metabólicas e cardiovasculares. O diabetes tipo 2, que é uma complicação metabólica comum entre esses pacientes, também piora o prognóstico cardiovascular. Hipertensão, dislipidemia, aterosclerose e doenças cardíacas são condições que rondam a saúde de pessoas obesas. O infarto do miocárdio e acidentes vasculares encefálicos, por exemplo, são desfechos mais frequentes na população obesa. Mesmo o sobrepeso (índice de massa corporal/IMC acima de 25 kg/m²) já pode ser um fator de risco entre pessoas com doenças cardiovasculares pré-existentes.

Embora as evidências sobre a eficácia da semaglutida na perda de peso se acumulem ao longo dos anos, poucos estudos focaram no potencial cardioprotetor desse tratamento emagrecedor. Na verdade, poucos estudos foram publicados até o momento, porque eles já acontecem há algum tempo.

Em 2021, um estudo já havia indicado o potencial antiaterosclerótico da semaglutida em pacientes com diabetes tipo 2. Uma outra pesquisa, de 2023, mostrou o controle significativo da pressão arterial e níveis de colesterol em pacientes obesos sem diabetes. Nesse último estudo, o tratamento com semaglutida também reduziu o uso de medicamentos antihipertensivos e hipolipemiantes. Uma pesquisa atual consolidou a perspectiva de uso do medicamento na prevenção de eventos cardiovasculares.

Semaglutida e o risco cardiovascular a longo prazo

O estudo SELECT (NCT03574597) começou em 2018, com a proposta de avaliar o uso crônico de semaglutida por até 5 anos. A pesquisa recrutou pessoas com mais de 45 anos, com IMC acima de 27, com doenças cardiovasculares e sem diabetes. Esses participantes usaram doses crescentes de semaglutida, até alcançar 2,4 mg em injeção semanal. Embora o estudo ainda esteja em andamento, resultados parciais promissores já foram divulgados.

A New England Journal of Medicine publicou um recorte desse estudo clínico em dezembro de 2023. A pesquisa avaliou 17.604 participantes com IMC médio de 33 kg/m² ao longo de 4 anos, comparando o tratamento com semaglutida com placebo. Os desfechos avaliados incluíram a primeira ocorrência de infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico não-fatais, ou morte por causas cardiovasculares.

A incidência dos parâmetros avaliados foi menor no grupo que recebeu o agonista da GLP-1. Ao longo dos 4 anos, 8,0% dos participantes que receberam placebo (n=701) apresentaram algum dos desfechos avaliados, contra 6,5% dos pacientes que usaram o fármaco (n=569). Esses dados confirmam a redução de 20% no risco cardiovascular com o uso da semaglutida. Em comparação ao controle, os participantes que usaram o medicamento também apresentaram:

• Redução de 8,5% do peso corporal;
• Redução de 6,5 cm na circunferência abdominal;
• Redução de 3,3 mmHg na pressão sistólica;
• Redução de 15,6% nos níveis de triglicerídeos;
• Aumento de 4,2% nos níveis de HDL.

Em conjunto, esses resultados também reforçam a melhora em parâmetros associados ao risco cardiovascular. Mas nem tudo são rosas. Efeitos colaterais que levaram à descontinuação do tratamento com semaglutida atingiram a 16,6%, o dobro do observado no grupo controle. Alterações gastrintestinais – como náusea, vômito e diarreia – foram as mais relatadas, com frequência 5 vezes maior com o uso do fármaco.

Impacto dos resultados

Os efeitos da semaglutida no perfil metabólico são claros, por isso a premissa de impactos cardiovasculares já era especulada. Contudo, a divulgação dos resultados mencionados confirmou a utilidade do fármaco na melhora do perfil cardiovascular. No começo de março, e com base nesses resultados, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso da semaglutida para a redução de risco cardiovascular em pessoas com sobrepeso ou obesas.

A Novo Nordisk, indústria que detém os direitos sobre a semaglutida, comemorou, obviamente. Essa aprovação aumenta o alcance do medicamento, com impacto direto na lucratividade. A semaglutida passa a ser indicada para diabetes do tipo 2, obesidade/sobrepeso com ou sem riscos cardiovasculares associados. A ANVISA ainda não aprovou esse uso no Brasil. Contudo, a aprovação pela FDA justifica esse uso off-label também por aqui.

É importante deixar claro que outros análogos da GLP-1 (liraglutida, dulaglutida, tirzepatida) também podem apresentar o mesmo efeito protetor cardiovascular. Mas essas substâncias ainda não foram alvos de estudos que possam trazer evidências concretas. A semaglutida, no entanto, foi o primeiro agente dessa classe a comprovar esse efeito. Com isso, surgem novos caminhos no manejo de complicações associadas ao sobrepeso e obesidade.